【大公報記者 華夢晴、吳東風（文） 林少權（圖）】多發性骨髓瘤是一種血液惡性腫瘤，高發於老年人群，目前尚無有效根治方法，而耐藥和復發是治療多發性骨髓瘤的主要挑戰。香港大學李嘉誠醫學院講席教授賈偉從腸道代謝視角出發，通過腸道微生物解析癌細胞產生耐藥性的原因，並提出攝取益生菌、甜菜碱和利用呋塞米利尿劑抑制癌細胞通路三種干預手法，嘗試解決多發性骨髓瘤的復發及耐藥性問題。
「多發性骨髓癌沒有上升到流行病學的高度，但它的復發性對家庭的經濟情況造成很大影響。」賈偉教授表示，幾乎所有多發性骨髓瘤病人都會復發，且隨着每次復發，間隔縮短、腫瘤負荷增加，疾病惡化與死亡風險也會攀升。
一、腸道微生物與耐藥性關係
研究團隊對多發性骨髓瘤患者與正常人進行對比研究，發現患者腸道內有一類能夠代謝氮（氮磷鉀）的細菌。儘管這類細菌的數量並不多，但它們卻能有效代謝含有氮元素的食物來源化合物，進而產生氨氣和氨基酸。「我們在患者的血液中檢測到了較高的氨基酸水準，這表明氨基酸代謝存在異常。」賈偉教授說。
當氨基酸水平升高時，穀氨醯胺和甘氨酸也會顯著上升，為癌細胞合成一種名為「穀胱甘肽」的代謝物提供原料。
穀胱甘肽是一種具有還原功能的代謝物，能夠中和或去除體內的不良自由基、有氧化作用的自由基及讓身體受損傷的自由基。然而，在多發性骨髓瘤患者中，穀胱甘肽卻起到了反作用。由於癌症患者通常會接受化療，而化療藥物的原理是通過產生自由基來破壞快速增生的細胞，從而達到治療效果。但當癌細胞吸收了由氮循環微生物產生的大量氨基酸後，它們會合成穀胱甘肽來對抗化療藥物產生的自由基，從而使癌細胞具有很強的耐藥性。
研究團隊進一步對比了初次患病者和復發患者的腸道細菌情況。他們發現，在初次罹患多發性骨髓瘤的患者腸道內，克雷伯氏菌和鏈球菌等條件致病菌較多；而在復發患者的體內，則發現了較多的弗氏檸檬酸桿菌。這些細菌都能夠產生大量的氨，使腫瘤細胞逐漸產生耐藥性。
二、解決癌細胞耐藥性減復發
「其實多發性骨髓瘤沒那麼可怕，因為治療很容易的，問題是復發。」賈偉教授指出，癌細胞的耐藥性與復發存在着「因果關係」，患者使用化療藥兩個療程到四個療程後，有60%至70%的療效，但這往往只是一種暫時的緩解，而非真正的康復。
賈偉教授進一步解釋，患者腸道內的微生物會不斷地為癌細胞提供氨基酸原料，這些氨基酸被腫瘤細胞用來合成穀胱甘肽，從而阻擋化療藥物的攻擊。當癌細胞產生耐藥性後，它們就能在第一波化療的打擊後逐漸復甦，進而導致癌症復發。這正是多發性骨髓瘤面臨的最大挑戰之一，也稱為「因腫瘤細胞的耐藥所導致的復發」。
現時，多發性骨髓癌仍然被稱為「不治之症」，解決了耐藥性是否意味着骨髓癌可以醫治？
賈偉教授對此抱樂觀態度，他指出，目前多發性骨髓癌的患者癒後差，五年生存率和十年生存率相對較低，60%左右的患者能活過五年，而僅有30%多的患者能活滿十年。這其中，復發是最主要的原因，每一次復發，患者的狀態都會更差，最終可能面臨病逝的結果。
「如果我們能夠把耐藥性解決，不再復發，那麼它只有五年、十年的生存率將大大提高。」為此，研究團隊針對復發問題尋找解決方案，「我們採用的是一種遠端的研究方法。」賈偉教授說，「比如骨髓裏的問題，從患者腸道微生物出發，研究患者的整體代謝情況，找到解決思路。」
三、計劃發起臨床干預實驗
「我們就是想把復發這個問題解決掉。」賈偉教授表示，「我們從代謝的角度出發，探索其可行性。儘管最終能否成功尚不確定，但這既是我們的初衷，也是我們的責任。我們要想盡一切辦法去攻克它。」目前，團隊的相關研究成果已在動物實驗中得到了驗證，「干預方法在動物身上展現出顯著的效果。」賈偉教授補充道。
未來，賈教授計劃發起臨床干預實驗（IIT），並與醫院方面進一步商討制定詳細的實驗方案。對於研究倫理問題，賈教授表現出充分自信：「我相信倫理審查會順利通過，因為我們提出的這些干預方法都沒有太大風險。比如讓患者食用枸杞，或者服用益生菌，甚至是一種已經上市的老藥──利尿劑，這些應該都不會有什麼問題。」
干預方法
干預方法 1：攝取益生菌 擠佔有害菌生存空間
由於多發性骨髓癌患者體內含有大量弗氏檸檬酸桿菌、克雷伯氏一類菌，進而在患者體內產生了大量氨基酸，使得癌細胞產生耐藥性。賈偉教授指出，透過攝入益生菌擠壓弗氏檸檬酸桿菌等的生存空間，是對抗癌細胞耐藥性的其一有效手段。
益生菌則是指丁酸梭菌，生活中大眾所食用的優酪乳便含有這類有益菌。丁酸梭菌能夠在體內大量繁殖並提高與之類似的益生菌含量，如雙歧桿菌、乳桿菌。當益生菌的數量增加，擠佔了有害的細菌生存空間，從而降低有害細菌比例。
而當條件致病菌（弗氏檸檬酸桿菌、克雷伯氏菌）含量降低，將無法產生過多的氨基酸、氨，癌細胞也缺乏能夠讓其產生耐藥性的生物來源，進而達到緩解癌症病人耐藥性的問題。
干預方法2：服用甜菜碱或枸杞 增化療成效
癌細胞具有吸收微生物產生的氨基酸並合成穀胱甘肽以對抗藥物自由基的能力。賈偉教授團隊觀察到患者體內甘氨酸含量異常偏高，基於此，並結合甜菜碱與氨基酸結構的相似性這一天然化合物的特性，他們提出了一個假設：「攝入甜菜碱能夠降低癌細胞的耐藥性」。
研究發現，癌細胞錯誤地將甜菜碱識別為氨基酸並吸收進入細胞內部。甜菜碱佔據了細胞整個代謝通道，導致真正的甘氨酸無法進入癌細胞，從而阻斷了穀胱甘肽的合成路徑，顯著降低了細胞的耐藥性。而甜菜碱這一化合物是枸杞主要的生物鹼之一。
「在動物實驗中，我們先讓動物進食甜菜碱再進行，效果非常顯著。」賈偉教授表示，未來在聯合使用化療藥時再增加一味中藥，不排除讓病人服用甜菜碱，或者服用枸杞進行治療。
干預方法3：利尿劑阻癌細胞產生耐藥性
研究團隊發現，多發性骨髓瘤患者體內的弗氏檸檬酸桿菌生產出大量氨離子，氨離子可以直接進入多發性骨髓瘤的細胞，誘發癌細胞產生耐藥性。
賈偉教授指出，呋塞米利尿劑是一種常見的藥物，按道理跟多發性骨髓瘤的治療是「風馬牛不相及」。但由於氨離子進入骨髓瘤細胞時，需要通過跨膜蛋白將其運載進入細胞內。而呋塞米利尿劑能夠抑制跨膜蛋白的轉運，使氨離子無法進入多發性骨髓瘤細胞，骨髓瘤細胞就失去了耐藥性。在化療藥的作用下，瘤細胞就會被殺死，亦解決多發性骨髓瘤的耐藥性難題。
重要因素｜頻接觸苯類化合物 致病高危
談及多發性骨髓癌病因，賈教授說：「病因確實很難說清，儘管我們研究了這麼多年，但至今仍然無法確定其確切的病因。其實，幾乎所有的腫瘤疾病，其發病原因都不是很明確。」
然而，賈教授指出遺傳、環境（如有毒化學物質）、輻射及免疫系統受損等都與多發性骨髓瘤的發病是有關的。他強調，頻繁接觸含苯、苯環及苯類化合物和有機溶劑等物質，目前被認為是多發性骨髓瘤發病的一個重要因素。
至於細菌來源，賈偉教授坦言，目前尚無法確切判斷是何種環境導致了骨髓瘤的發生。「人們在日常生活中會接觸到眾多細菌，但這並不意味着這些細菌都能在人體內大量共存。」他解釋說，因為，人體內的腸道微生物是一個生態，有的細菌可以被感染進來了，但是它不一定能存活。
賈偉教授指出，目前未有證據證明腸道微生物能夠誘發多發性骨髓癌，但腸道微生物在多發性骨髓癌這一疾病中，起到了「推波助瀾」的作用。但有一點肯定的是，多發性骨髓瘤患者調整好腸道生態，其對於化療藥的耐藥性也會下降，患者的生存時間也會拉長。
（來源：大公報A4：要聞 2024/12/07）
