編者按：根據聯合國預測，至2050年，香港會成為全球人口老齡化程度最嚴重的城市，65歲以上的人口將佔40.6%，其次是韓國（39.4%）及日本（37.5%）。

老齡化意味着社會醫療負擔和財政負擔加劇，而科學家亦希望透過科技改善長者健康問題、提升醫療能力。《大公報》邀請多名專家，從長者的肌、骨、血、腦、神五個方面，分別介紹長者衰老機理、相關疾病和應對措施，旨在提高大家對老齡化問題的關注，共同面對未來挑戰。

香港雖然是世界上最長壽的地區，但有不少長者在疾病中煎熬，提高他們的健康壽命，往往比生理年齡上的壽命延長更有意義。

人為什麼會衰老？對於這個問題，科技大學生物技術研究所所長、生命科學部何善衡生命科學副教授張曉東博士給出了新答案。他帶領團隊發現了一種名為CPEB4的關鍵蛋白，該蛋白能結合在線粒體相關的信使RNA（mRNA）上，為人體製造能量，是線粒體功能和細胞衰老的重要調節因子。

肌肉作為人體最大的組織，其細胞的衰老會對身體的整體運作和健康產生負面影響，因此張博士團隊正尋找能把CPEB4作為靶點的藥物，並開發新的藥物篩選平台以篩選針對肌少症、肺纖維化等與老化相關疾病的藥物，預計兩三年後進入第一階段臨床試驗。

面對本港老齡化趨勢日益嚴重，張曉東博士希望未來能通過自己團隊的研究成果，延長長者的健康狀態。

（大公報 記者 湯嘉平、趙之齊）從行動自如到癱坐輪椅，再到卧床不起，肌肉細胞的衰老往往比其他人體組織的衰老更容易被察覺。張曉東博士從事衰老研究18年，談及研究起點，便是關於成體幹細胞的研究。他指出，幹細胞主要有兩種功能：一是維持人體正常的穩態，如皮膚底層的幹細胞能不斷重組人體的皮膚組織；另一功能是修復，例如肌肉或皮膚受損傷後幹細胞能協助修復。人體大部分器官都含有幹細胞，但隨着人體衰老，幹細胞功能亦會變差。

為探究影響幹細胞功能的因素，張曉東團隊曾做過一個實驗：把一隻年輕的小鼠和一隻年老的小鼠「換血」。他們切開小鼠身體側面前肢和後肢之間的皮膚後再把它們縫合在一起，讓兩隻小鼠的血管交叉生長，血液流向彼此的身體，實現聯體共生。之後，團隊弄傷其中一隻老鼠，觀察它的肌肉重組情況。

幹細胞功能隨着衰老變差

有趣的是，吸收了年輕小鼠血液的老年小鼠，重組效果很好；反之，另一隻小鼠的重組效果變差；由此，團隊得出結論：幹細胞功能出現的問題並不在於幹細胞本身，而在於血液環境。既然如此，如何為幹細胞營造一個更好的環境，以達到逆轉衰老的效果？這便是十年前張曉東來到科大後開始的研究領域。

團隊分析了年老和年輕小鼠的肌肉幹細胞中的蛋白表達，發現蛋白CPEB4在肌肉幹細胞中的含量隨着小鼠的衰老而降低，因此聯想到CPEB4和老化的關係，隨後在小鼠和人體的細胞上展開實驗，以驗證其具體聯繫。

團隊首先設計了能在肌肉幹細胞中特異性敲除CPEB4的小鼠，發現敲除CPEB4後，肌肉幹細胞的線粒體功能受到影響，表現出衰老細胞的特徵。團隊亦把衰老的肌肉幹細胞從老年小鼠肌肉中分離，在培養皿中培養，通過病毒過表達（overexpress）CPEB4後，發現這些幹細胞的線粒體功能和細胞激活的速度都得到提高。

此外，肌肉幹細胞可以分裂增殖再融合產生新的肌肉纖維，但衰老的肌肉幹細胞不能很好地完成這一點。因此，團隊便把這些過表達CPEB4的衰老肌肉幹細胞注射到小鼠體內，發現比起無CPEB4表達的衰老肌肉幹細胞，過表達CPEB4的衰老細胞重組再生出的肌肉纖維明顯變多。

團隊亦在人體的肺癌細胞、子宮頸癌細胞等四種細胞進行驗證。在這些細胞裏過表達CPEB4後，以過氧化氫誘導其衰老，隨後發現，CPEB4可以防止甚至逆轉氧化物引導的細胞衰老。以上實驗皆證實，CPEB4是線粒體功能和細胞衰老的重要調節因子。

開發肺纖維化肌少症藥物

不過，癌細胞得以快速增殖是源於其有強大的能量，那是否意味着它表達了更高水平的CPEB4？換言之，如果CPEB4在人體內表達過高，會不會更容易誘發癌症？對此，張曉東團隊搜集了癌症基因組學的相關數據，發現CPEB4在各種癌症病人中的表達並未特別高；且對於患有如腎細胞癌的癌症患者而言，相比CPEB4表達較低的人，CPEB4表達較高的患者在五年內的存活率更高。

由此可見，CPEB4的高表達不會更易誘發癌症，良好的線粒體調控反而可能幫助患癌病人活得更久。況且，衰老細胞中的CPEB4表達本來就較低，因此張曉東團隊相信，適量提高CPEB4表達不會產生太高的癌症風險。

對於下一步的研究計劃，張曉東博士透露，團隊正研究能否把CPEB4作為藥物的靶點，找到藥物提升其表達，以提高線粒體蛋白的產量和能量產出。此外，團隊亦正開發新的藥物篩選平台，希望最終能夠開發出針對肺纖維化、肌少症等老化相關疾病的藥物。

不可或缺｜CPEB4是細胞「能量工廠」基石

CPEB4算是整個研究項目的「靈魂角色」，張曉東博士接受《大公報》專訪時解釋，基因會產生信使RNA（mRNA），mRNA會產生蛋白，而CPEB蛋白家族最主要的功效便是能夠特異性地結合在線粒體相關的mRNA上，令到其靶點mRNA的蛋白產量增多。

線粒體則是整個細胞的「能量工廠」，負責生產可提供能量的三磷酸腺苷（即ATP）。線粒體由好幾百種蛋白組成，張曉東博士以砌樂高為例，將每件蛋白比作一件樂高積木，一個完整的線粒體需要將這些「積木」都拼在一起才能組成，而這些「積木」的生產過程就需要CPEB4的參與。

「有CPEB4的時候，就能生產很多的蛋白，如果沒有CPEB4，這些蛋白的表達就會大大減少，就像缺少了很多積木一樣，無法組成完整的線粒體。」張曉東博士及其團隊表示：「我們的想法是能不能把CPEB4作為一個藥物的靶點，找到一些藥物來提高CPEB4的表達，從而提高線粒體蛋白的產量和能量產出，令到年老的細胞也有更好的能量代謝（energy metabolism）。」

張曉東續指，衰老的一個重要標誌就是線粒體功能障礙，即「能量工廠」在年老的細胞內運作得沒那麼好。而細胞如果沒有了線粒體，就會變成殭屍細胞，很多老齡化引發的疾病都是由於殭屍細胞的存在。「以長新冠為例，被新冠病毒感染後的肺可能出現纖維化現象，而纖維化就是因為有太多的殭屍細胞堆積其中，分泌有害蛋白，讓纖維化情況變得更加嚴重。」

話你知｜肌肉減少症　增跌倒及死亡風險

人體的肌肉量發展一般在20至30多歲達至高峰，隨後開始逐漸下降。有研究指出，男性和女性的肌肉量自成年後平均每10年分別下降4.7%和3.7%。

一項2014年本港研究發現，9%住在社區的長者患上「肌肉減少症」。具體表現在行動變得緩慢、從坐着的姿勢站起來、上落梯級、提舉重物，甚至處理家務都感到乏力。此外，研究亦指出「肌肉減少症」會增加跌倒、入住護理院舍、入住醫院（及留院日數）及死亡等風險。

張曉東博士表示，現時科學界暫不清楚人體最先衰老的是哪一個部位，但肌肉作為人體最大的組織，其細胞的衰老，會對身體的整體運作和健康產生負面影響，因此對抗肌肉衰老是非常重要。

他續指，目前市面上的保健產品主要幫助提高肌肉質量和力量，暫時沒有特別好的辦法來改善肌肉再生功能。為了實現這個功能，團隊正朝着該方向繼續研究。

提升質素｜抗衰老研究　重視活得健康

「我們這項抗衰老的研究，最終目標是為提升生命的質素、讓人們在活着的時候盡量健康，而非只關注生命的長度。」科大生物技術研究所所長、生命科學部何善衡生命科學副教授張曉東博士坦言，現時團隊亦在美國做相關研究，即用人工智能去找人體內每粒細胞的年紀。「這個『年紀』並不是人類的實際年齡（chronological age），有些人的實際年齡比較大，但不代表那粒細胞的生理年齡（biological age）是差的。」

張博士表示，所謂細胞的衰老，不僅是隨着實際年齡而衰老，更多的是取決於個人的飲食習慣、生活態度。「例如你整天不做運動，跑幾分鐘就無力了，那從定義上你也是一種肌肉衰退。但有些長者，他運動起來分分鐘強過年輕人，那也可以說明他的肌肉細胞的運作功能還是比較好的。」

細胞衰老會讓細胞喪失正常的功能，張曉東博士舉例，肌肉幹細胞衰老就會導致肌肉再生功能障礙，對人體有許多影響。而衰老的細胞亦會分泌一系列細胞因子，包括促炎因子、趨化因子和蛋白酶等，導致其附近的細胞衰老和發炎，引致衰老相關疾病。面對本港老齡化趨勢日益嚴重的情況，張博士希望通過自己團隊之力，改善年老細胞的能量代謝，讓長者的健康狀態得以維持。

研發需時｜技術落地轉化　需政府支持

「抗衰老的話題總是能引起關注，因為誰都希望健康。不過，科研的過程向來需時，我們目前研究的藥物離進入臨床階段尚有一段距離。」張曉東指出，團隊在小鼠及體外細胞上驗證CPEB4過表達的效果後，首先要通過藥物篩選找出能令CPEB4表達量提高的藥物，經體外實驗及動物模型研究確認其療效和安全性等，再進一步進行包括毒性和致癌性等安全性評估，同時研究更具體的藥物作用機制，確保它「毒性低點、效率高點」。

完成以上步驟後，需進行藥物製劑研究，確定最佳的給藥途徑，再提出研究性新藥申請（IND filing）。而FDA審批IND filing亦需好幾個月到一年的時間，之後才能進入一期臨床試驗，即初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。張曉東表示，目前團隊在研究的藥物希望去到申請IND的階段，「運氣好的話可能都要兩三年，但是我們很期待去發展這件事」。

為了有更好的資源支持，張曉東博士在美國成立一間公司以持續推動項目。他亦認同近年來香港政府大力支持技術轉化落地的舉措，「我們有這些技術和知識，其實真的要把它轉化為一間公司才能繼續做下去」。

（來源：大公報A6：港聞 2023/12/26）