行業觀察/癌王新藥問世 終結行業魔咒\梁頴宇
當年從史丹福商學院畢業後，筆者一頭栽進醫療生物科技創投，不覺已二十多年。過程中，看過不少新藥械研發的成功和失敗，對成敗得失一般都比較泰然。沒料看到今年美國癌症研究協會（AACR）上發布的一款胰腺癌的新藥，能夠把晚期胰腺癌患者存活期翻倍，依然能讓我非常興奮，再一次感受到水滴石穿，只要努力到位，成功自然到來。
胰臟癌是入侵性強的癌症，在香港致命癌症中排第四位。由於在胰臟的惡性腫瘤位置隱蔽，初期病徵並不明顯，因此不少病人到了癌症晚期才察覺，影響生存率。根據香港數據，2023年胰臟癌導致918人死亡，佔癌症死亡總數6.2%，且發病率與死亡率於過去十年間均錄得明顯升幅，死亡個案增加。
胰腺癌由於擴散速度快、存活率極低，大部分患者確診即晚期，無法手術，五年存活率一直徘徊在10%左右。一線化療勉強撐到8至11個月，一旦出現耐藥性，二線標準化療中位總存活期僅6.6至7.7個月，因而被稱「癌王」。過去幾十年，胰腺癌二線治療幾乎原地踏步，所有新藥三期全部失敗。半年存活期像一道死刑宣判，壓在無數家庭身上。
直至美國Revolution Medicines（RevMed）今年4月在美國癌症研究協會AACR年會上公布，實驗性口服標靶新藥Daraxonrasib治療經治轉移性胰腺癌的臨床三期數據，中位總生存期比化療延長了整整一倍。500名接受治療的患者，其總存活期中位數高達13.2個月，遠高於標準化療組的6.7個月。在疾病控制時間（無惡化存活期）方面，標靶組達7.2個月，同樣倍增於化療組的3.6個月。此外，標靶藥組患者的癌痛症狀獲得大幅減輕，整體生活質素明顯改善。
這是胰腺癌史上從未有過的突破，5月在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會發表時，引得數千名全球腫瘤科醫師集體起立鼓掌。得到如此禮遇，在於它成功攻克長年被科學界視為「不可成藥」（Undruggable）的RAS基因突變黑洞，有望引領一個新時代。
胰腺癌90%以上是RAS突變驅動（最常見KRAS G12D/V）。在人體中，KRAS基因負責調控細胞生長信號。一旦發生突變，細胞生長開關就會持續處於「開啟」狀態，導致癌細胞無限制地瘋狂增殖。另外，由於突變蛋白的表面結構異常平滑，缺乏可讓藥物附着的「錨點」，數十年來跨國藥廠均未能研發出有效藥物。
近年也有一些針對G12C突變的共價抑制劑上市，能結合處於失活狀態的RAS蛋白。不過，RAS蛋白90%以上的時間都處於啟動狀態，導致療效大打折扣，而且只能覆蓋G12C這一個突變亞型。Daraxonrasib是全球首個Ras（ON）抑制劑，它不直接結合RAS，而是像膠水一樣的「分子膠」，把啟動狀態的RAS蛋白和親環蛋白A黏在一起，將藥物強行固定在光滑的突變蛋白上，從而精準阻斷腫瘤的信號傳遞，直接關閉它驅動細胞生長和分裂的能力。
香港有望申請進口
雖然新療法目前仍無法完全根治胰腺癌，但已是醫學界邁出的一大步。因為RAS基因突變並非胰腺癌獨有，它亦廣泛存在於非小細胞肺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌及膽管癌等多種常見的惡性腫瘤中。RevMed在兩個大會上還給出了Daraxonrasib一線胰腺癌單藥、聯合化療的一／二期結果，Zoldonrasib治療非小細胞肺癌的二期數據，還有下一代催化RAS抑制劑RM-055的臨床前進展，數據反映肺癌、結直腸癌等RAS突變癌種將全面受惠。
RAS抑制劑RM-055的臨床前數據顯示，它不僅能抑制啟動的RAS，還能把已經啟動的RAS「逆轉」回失活狀態，意味着它能解決RAS抑制劑最頭疼的「耐藥」問題。據悉Daraxonrasib已獲得FDA（美國藥監局）針對用於治療攜帶G12突變的經治轉移性胰腺癌患者的突破性療法認定和孤兒藥資格，並被納入「FDA專員國家優先審查代金券」試點計劃，有望加速上市進程。
此外，FDA已允許符合條件的患者通過「擴大使用計劃」提前獲得這種實驗性藥物。待藥物正式獲FDA批准後，中國內地及香港患者可透過香港指定藥物使用計劃，經香港腫瘤科專科醫生評估處方，合法申請進口使用。
隨着「分子膠」技術的大門被打開，醫學界正期待一個RAS抑制劑新時代降臨。這款藥物的成功，終結了RAS靶點長達40年「不可成藥」的行業魔咒。我剛剛投資了RevMed的聯合創始人，開發胰腺癌的下一代療法。這個夏天再次堅定了我繼續在醫療創投這條路走下去的信心。
（作者為創業投資者聯盟召集人）
